Medicina Nóbel

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sábado, 20 de mayo de 2017

La sinapsis neuronal



(Investigación Publicada en Revista Creces, Marzo 1992 )

En el cerebro humano dentro del sistema cognitivo se desarrolla un mecanismo sin el cuál no podría funcionar el sistema nervioso: la sinapsis. Ésta no es más que la unión entre dos neuronas para que la información pueda pasar de una a otra. Las neuronas cumplen la función de transmitir señales a cada célula, y la sinapsis es precisamente la vía empleada para ello.
En el proceso sináptico existen dos elementos en estrecha aposición: la neurona presináptica, encargada de pasar la señal, y la postsináptica, encargada de recibirla. La neurona presináptica libera una sustancia química llamada neurotransmisor que pasa a unirse con los receptores que tiene la neurona postsináptica.
Dentro de las sinapsis químicas se reconocen distintos "neurotransmisores y neuroreceptores", que emplean canales diferentes, como los de sodio o cloruro.
Las membranas de ambos tipos de neuronas están conectadas por canales a través de los cuáles se transmite corriente eléctrica. Ello produce cambios de voltaje en la célula presináptica que a su vez condicionan cambios en la célula postsináptica y su acción es extremadamente rápidas pero raros en el cuerpo, éstos se encuentran especialmente en el ojo y en el corazón.
La sinapsis ocurre en una sola dirección pues cada membrana tiene las propiedades específica de la función que realiza, pero el impulso sináptico puede diversificarse en varias neuronas, del mismo modo varios impulsos pueden converger en una sinapsis.
El cerebro de los mamíferos superiores constituye la forma más organizada de la materia y para tratar de comprender su funcionamiento, el científico se comporta como lo haría un ingeniero ante una máquina; ésto es, primero estudia e identifica sus componentes y luego intenta averiguar como funcionan en conjunto y que relaciones se establecen entre ellos, y en éstas relaciones, la unidad estructural y funcional corresponde a la llamada "sinápsis neuronal".
El cerebro humano posee casi 100.000 millones de neuronas y el número de conexiones sinápticas entre ellas es aproximadamente 1.000 veces mayor, en consecuencia es previsible la existencia de una gran cantidad de circuitos neuronales en el cerebro de enorme complejidad y hasta la fecha sólo una parte de ésos circuitos es conocida.


La sinapsis son los sitios de mayor importancia funcional del cerebro, puesto que a éste nivel es donde pueden ser alterados o modulados los impulsos de naturaleza eléctrica que conducen las neuronas. Son las sinapsis las que confieren flexibilidad y capacidad de adaptación a un órgano, como el cerebro, conformado por unidades "inflexibles".
El término "sinapsis" fue acuñado por Sherrington en 1897 y deriva de una raíz griega que significa "unión", sin embargo como veremos, ésta unión es más virtual que real, ya que no hay continuidad entre las neuronas sino contiguidad, quedando un pequeño espacio entre una neurona y la siguiente, el espacio o hendidura sináptica, y en éste nivel el flujo de información es la neurotransmisión de naturaleza química.


La figura representa esquemáticamente a una sinapsis. Ella está básicamente formada por una parte presináptica, usualmente un terminal axónico o botón sináptico, y una parte postsináptica, que frecuentemente corresponde a una porción de membrana del soma o cuerpo celular (sinapsis axo-somática) o bien de una dendrita (sinapsis axo-dendrítica). En éste último caso, la membrana de las dendritas suele formar las espinas dendríticas, cada una de las cuáles recibirá un botón axónico. Existen además sinapsis axo-axónicas, y sinapsis dendro-dendríticas y entre los elementos pre y postsinápticos está el espacio sináptico, de aproximadamente 20 milimicrones.
En un botón sináptico es posible observar numerosas vesículas sinápticas, en las que se almacena un compuesto químico denominado neurotransmisor y junto a las vesículas se observan las mitocondrias, donde se genera la energía necesaria para la síntesis del neurotransmisor en el terminal. En la membrana postsináptica se encuentran ciertas moléculas proteicas denominadas receptores postsinápticos. Las bases del funcionamiento de las sinapsis puede esquematizarse como sigue: el potencial de acción que viaja por el axón invade los botones sinápticos, produciendo su despolarización: la consecuencia inmediata de éste fenómeno es que algunas de las vesículas sinápticas vacían su contenido al espacio sináptico, donde el transmisor químico se difunde para que algunas de las moléculas del neurotransmisor se unen a los receptores postsinápticos, lo que dá lugar a una disminución local del potencial de reposo (hipopolarización) en la membrana postsináptica.
En ciertas condiciones ésta hipopolarización o potencial excitador postsináptico (PEPS), es capaz de gatillar la aparición de un potencial de acción a nivel de la neurona postsináptica, lo que asegura la continuidad del flujo de información por lo cuál la neurotransmisión a nivel de las sinapsis es de tipo químico, en contraposición con la neurotransmisión en los axones (potenciales de acción) y dendritas (potenciales electrónicos), que es de naturaleza eléctrica.
Un microelectrodo constituido por un fino capilar de vidrio lleno con una solución conductora de la electricidad, insertado en el cuerpo de una neurona que recibe numerosos terminales axónicos, técnica desarrollada por Eccles y colaboradores en Australia, permite detectar los cambios de potencial eléctrico que ocurren en la neurona postsináptica como resultado de la estimulación eléctrica de los axones aferentes.
El PEPS que se obtiene cuándo se administra un shock eléctrico único de pequeña intensidad provoca el (estimulo a). Si se aumenta la intensidad del estímulo (estímulo b) se logra excitar una mayor cantidad de axones presinápticos, y el PEPS (que resulta de la suma de los efectos individuales de cada botón sináptico activado) alcanza un tamaño suficiente para provocar la aparición de un potencial de acción en la neurona postsináptica; a éste fenómeno se le llama "sumación espacial". Sin embargo aún con el estímulo de baja intensidad puede llegar a producir un PEPS adecuado para generar un potencial de acción, si se aplica en forma repetitiva (estímulo c), porque en éste caso los mismos axones presinápticos se excitan varias veces obteniéndose "sumación temporal" de los efectos individuales. El potencial de acción así provocado se genera a nivel de una región del soma neuronal denominada cono axónico, que es lo que dá origen al axón; no obstante es perfectamente captado por el rnicroelectrodo insertado en el pericarión o cuerpo celular.
En otros casos, la unión del neurotransmisor a los receptores postsinápticos provoca en la neurona postsináptica un aumento del potencial de reposo (hiperpolarización), denominado potencial inhibidor postsináptico (PlPS). Es fácil comprender que si la "hipopolarización" del soma neuronal puede llevar a la generación de potenciales de acción, una hiperpolarización debe más bien producir el efecto contrario, ésto es dificultar la generación de dichos potenciales.Dado que PEPS y PlPS tienden a anularse entre sí (se suman algebraicamente), la neurona postsináptica que usualmente recibe sinapsis excitadoras (inductoras de PEPS) e inhibidoras (inductoras de PlPS), será excitada y responderá con un potencial de acción sólo si existe un claro predominio de los PEPS; en otras palabras, la posibilidad de excitar sinápticamente a una determinada neurona en una vía nerviosa dependerá del balance entre PEPS y PlPS a que esté sometida.

Síntesis, almacenamiento y liberación del neurotransmisor 
Se ha identificado a numerosas substancias que actúan como neurotransmisores en el cerebro, ésto es como mediadores químicos entre dos neuronas, son los aminoácidos precursores, a los que se suman más de una veintena de neuropéptidos que actúan como neurotransmisores o neuromoduladores en el cerebro. Los neurotransmisores se sintetizan en el botón sináptico a partir de uno o más aminoácidos precursores y la reacción está a veces catalizada por una sola enzima (como en el caso de la acetilcolina), pero otras veces puede requerir hasta tres etapas, con tres diferentes enzimas (síntesis de noradrenalina). El o los aminoácidos precursores llegan por vía sanguínea al cerebro (aminoácidos esenciales) a bien pueden sintetizarse en las neuronas (aminoácidos no esenciales) a partir de la glucosa.
Las enzimas requeridas que van almacenar al neurotransmisor se sintetizan en el soma neuronal y viajan por un sistema especializado de transporte axónico hasta los terminales. Allí las substancias neurotransmisoras sintetizadas son almacenadas en las vesículas, cada una de las cuáles puede contener varios miles de moléculas del neurotransmisor. Hasta hace algunos años se pensaba que una neurona particular sintetizaba sólo un determinado neurotransmisor a nivel de todos sus terminales axónicos. Ahora se sabe que en todas las neuronas coexisten dos o más mediadores químicos, de los cuáles uno puede ser un neurotransmisor "clásico" (no peptídico) y el otro son neuropetídicos, lo que se conoce con el nombre de "co-transmisión".
Cuándo un impulso nervioso despolariza un terminal axónico, se abren en las membranas unos canales especiales que dejan penetrar iones calcio al terminal. Éstos canales son proteínas incrustadas en la membrana del botón, que sufren cambios de conformación en respuesta a las diferencias de voltaje que existan entre el interior y el exterior del botón (potencial de membrana), por lo que se les denomina canales voltaje-dependientes o bien canales operados por el voltaje. Los cambios de conformación determinan que éstos canales sean permeables al ion calcio, el que penetra por diferencia de concentración: el aumento del calcio libre dentro del terminal determina por un mecanismo aún no aclarado, que las vesículas sinápticas se fusionen con la membrana presináptica, liberándose su contenido al espacio sináptico por exocitosis. Después que el ion calcio ha participado en el proceso de liberación del neurotransmisor es eliminado del citoplasma, fundamentalmente porque es captado o secuestrado por diversos órganos que están presentes en el terminal.
Las uniones funcionales entre las células nerviosas denominadas sinapsis neuronales, son los elementos que contienen flexibilidad y capacidad de adaptación al cerebro. De éstas capacidades dependen las funciones cerebrales superiores y la relación entre las sinapsis y los procesos de aprendizaje y memoria que constituyen éste artículo.


En el espacio sináptico de los mensajeros químicos liberados, se unen a moléculas receptoras existentes en la membrana postsináptica, con sitios de gran afinidad y especificidad del neurotransmisor y como resultado de ésta unión puede ocurrir una de las dos siguientes posibilidades: (a) apertura de canales para el ion sodio, químicamente operados por el neurotransmisor; en éstas circunstancias el potencial de membrana disminuye (hipopolarización), originándose un PEPS (potencial excitador postsináptico), debido a que el ion sodio penetra a la neurona postsináptica bajo la influencia del gradiente de concentración y del gradiente eléctrico, (el exterior es positivo mientras el Interior de la neurona es negativo), tal el caso de los receptores de tipo Q y K para ácido glutámico. (b) apertura de un canal para iones cloro o potasio, químicamente operados por el neurotransmisor dá lugar a un aumento del potencial de membrana en la neurona postsináptica (hiperpolarización), por entrada de cloro o por salida de potasio desde la neurona; en éste caso se origina un PIPS (potencial inhibidor postsináptico); tal es el caso de los receptores GABA-A para ácido gama-aminobutírico. En ocasiones como en el caso del canal operado por acetilcolina, el receptor postsináptico y el canal son una misma entidad molecular.
En la mayoría de las sinapsis el receptor y el canal son entidades de la membrana postsináptica, independientes entre sí; en éstos casos la molécula de AMPc, - actuando como "segundo mensajero" -, desencadenará la apertura del canal; tal es el caso de los receptores operados por noradrenalina.
La cadena de eventos postsinápticos que se inician con la unión de noradrenalina a los receptores adrenérgicos, y la velocidad con que se abren los canales iniciando la respuesta postsináptica, y el tiempo de apertura del canal, dependen esencialmente de dos factores: (I) la presencia o ausencia de enzimas que destruyan al neurotransmisor, y (II) la presencia o ausencia de un segundo mensajero, que retarda el proceso de apertura del canal pero que al mismo tiempo amplifica el efecto y mantiene al canal abierto por más tiempo. Así, la acetilcolina produce potenciales rápidos (milisegundos) que no son mediados por segundos mensajeros, y de corta duración porque es destruida en el espacio sináptico por la "enzima acetilcolinesterasa".
Los neuropéptidos en cambio, producen potenciales lentos (segundos y aún minutos), mediados por segundos mensajeros, y el fin de su acción ocurre aun después de ser recaptados por el terminal donde son destruidos por una peptidasa, debido a que el segundo mensajero puede permanecer activado por un tiempo relativamente largo. Más aún, el segundo mensajero puede actuar sobre el DNA nuclear de la neurona postsináptica, provocando cambios en la síntesis de proteínas que pueden repercutir en respuestas celulares a muy largo plazo. Por ejemplo, si se activan repetidamente las fibras presinápticas durante un largo período, lo que asegura la liberación de cantidades importantes de neurotransmisor, se produce una disminución del número de receptores postsinápticos (subsensibilidad) como un cambio adaptativo que tiende a neutralizar el efecto de la estimulación. Lo mismo ocurre si se inyecta un agonista (substancia similar al neurotransmisor, capaz de unirse al receptor postsináptico y de producir el mismo efecto que el neurotransmisor original). Pareciera ser que el fenómeno de subsensibilidad es provocado por una disminución de la síntesis de proteínas que se constituirán en la membrana, los receptores para ése neurotransmisor en particular.
La coexistencia de neurotransmisores excitadores e inhibidores que generaran potenciales rápidos y lentos, permite asumir que la respuesta postsináptica constituye un evento complejo y de una gran flexibilidad.

Receptores presinápticos 
La existencia de receptores presinápticos en los terminales axónicos, tanto para los neurotransmisores contenidos en el terminal (autorreceptores) como para otras moléculas neuromoduladoras, indica que el proceso de liberación del transmisor químico está sujeto a mecanismos de regulación, y los receptores presinápticos funcionan básicamente como sensores del neurotransmisor liberado. Algunas de éstas moléculas en función de la cantidad liberada, se fijan a los receptores presinápticos gatillando una señal que - vía segundos mensajeros - disminuirá la liberación (e incluso la síntesis) del neurotransmisor. Si se libera mucho neurotransmisor funcionará un mecanismo de retroalimentación negativa que disminuirá su síntesis, mientras que si se libera poco el mecanismo de retroalimentación no operará, aumentando la síntesis de ése neurotransmisor. Ciertas sinapsis axo-axónicas, que se establecen por oposición de un botón axónico sobre otro, hacen que éste último terminal disminuya la cantidad de neurotransmisor liberado cada vez que el primero es activado y éste fenómeno recibe el nombre de inhibición presináptica.
La unión del neurotransmisor a los receptores presinápticos determina, en último término, una reducción de la entrada de iones calcio al terminal, lo que hace disminuir la liberación del neurotransmisor que actuará sobre la neurona postsináptica. Ésta y otras características ya mencionadas en las sinapsis hacen que éstas estructuras sean sorprendentemente plásticas, lo que le confiere al sistema nervioso la enorme versatilidad funcional que está en la base de procesos tales como el aprendizaje, la memoria y otros de similar complejidad.

Habituación y sensibilización sináptica 
La flexibilidad funcional citada permite aproximarnos al estudio del proceso de aprendizaje y la memoria. El aprendizaje  es la capacidad de modificar el comportamiento en respuesta a una experiencia, y la memoria, capacidad de almacenar dicha modificación por un período de tiempo, son quizás los rasgos más sobresalientes de los procesos mentales de los animales superiores. Sin embargo, éstas propiedades están ya presentes en sistemas nerviosos más simples, como en la "aplysia", un caracol marino que retrae la branquia cuándo se le aplica un estímulo en el sifón, lo que constituye un reflejo análogo de la respuesta observada en animales superiores (retraimiento de la mano ante el contacto de un objeto caliente, por ejemplo).

Con estimulaciones reiteradas
La aplysia y otros animales "aprenden" pronto a reconocer que el estímulo en cuestión es inocuo, ésto es que no les reporta recompensa o daño, y acabará por suprimir la respuesta. Ésta es la forma más elemental de aprendizaje y se denomina "habituación"; consiste en un descenso en la intensidad de la respuesta conductual producto de la presentación repetida de un estímulo. Con 10 a 15 estímulos sucesivos, el reflejo de retraimiento de la branquia se habitúa en la "aplysia" por algunas horas. Si se aplican 4 o 5 series de 10 estímulos cada una, la habituación puede durar varios días. En éste reflejo intervienen dos neuronas, una "sensitiva" que capta el estímulo aplicado al sifón y otra "motora" que es responsable de la contracción de la branquia.
Registrando con microelectrodos la actividad de ambas neuronas, Kandel y Tauc establecieron que la transmisión sináptica entre la neurona sensitiva y la motora se deprimía paulatinamente, igual que la respuesta contráctil, a medida que se aplicaban estímulos en forma repetitiva. Ello comprueba que la "habituación" está basada en la pérdida de la eficacia sináptica entre las neuronas comprometidas. Estudios posteriores demostraron que ésta depresión de la transmisión sináptica se debe a una disminución, también paulatina, de la cantidad de neurotransmisor liberado por los terminales axónicos de la neurona sensitiva durante cada estímulo, con la consiguiente disminución de la respuesta postsináptica de la neurona motora; ésto sitúa a la "habituación" a nivel presináptico.

¿A qué se debe la disminución de la cantidad de neurotransmisor que se vacía al espacio sináptico? 
Hoy se sabe que éste fenómeno está ligado a la disminución del número de canales de calcio funcionales en el terminal, lo que implica menor entrada de iones calcio necesarios para el proceso de liberación del neurotransmisor. En la actualidad se estima que éste tipo de cambios adaptativos presinápticos son responsables de aprendizajes simples como la "habituación" y la memorización a corto plazo. La sensibilización es una forma de aprendizaje parecida, y que puede también apreciarse en el reflejo de retracción de la branquia de la "aplysia".
Corresponde a la aparición de respuestas cada vez mas intensas a un estímulo inocuo, como resultado de la presentación de un segundo estímulo nocivo. Mientras la "habituación" requiere que el animal aprenda a hacer caso omiso de un estímulo porque sus consecuencias son triviales, la sensibilización requiere que un animal aprenda a prestar atención al estímulo porque éste va acompañado de consecuencias desagradables o dolorosas.
Si se aplica un estímulo dañino en la cabeza de la "aplysia", la respuesta de retracción de la branquia ante estímulos inocuos aumenta considerablemente; algunas sesiones repetitivas de estímulos nocivos intercalados con inocuos harán que la sensibilización del reflejo de retracción dure varios días. En esencia, el fenómeno de la sensibilización parece residir en un aumento del número de canales de calcio presentes en el terminal de la neurona sensitiva, lo que aumenta la cantidad de neurotransmisor liberado, y por consiguiente la respuesta postsináptica de la neurona motora responsable de la contracción de la branquia. Éste aumento del número de canales de calcio en el terminal axónico sería gatillado por serotonina liberada en respuesta al estímulo nocivo y que - vía segundos mensajeros - provoca un aumento de la disponibilidad de canales de calcio en el terminal. En suma, "habituación" y "sensibilización" son formas de aprendizaje parecidas pero opuestas, sustentadas por modificaciones en la eficiencia sináptica.
Aunque no está claro aún si éstos procesos operan en forma similar en el cerebro de los mamíferos, es altamente probable que las bases generales del funcionamiento de cerebros simples y complejos sean comparables, de modo que actualmente se acepta que muchas formas de aprendizaje y la memoria de corto plazo tienen un fundamento basado en los cambios de la funcionalidad sináptica. A modo de ejemplo, los estudios de De Wied han demostrado que la administración de pequeñas cantidades del neurotransmisor peptídico "vasopresina" en el cerebro de animales de laboratorio, produce una mejoría notable en el proceso de memorizar una tarea.
Otros aprendizajes y los procesos de memoria a largo plazo parecen depender de modificaciones más substanciales y permanentes del tejido nervioso, como el establecimiento de nuevas sinapsis y por ende de remodelaciones de las conexiones entre neuronas.
La comprensión del funcionamiento de las sinápsis neuronales es sin duda una de las claves para entender el funcionamiento de nuestro cerebro y la llave maestra que permitirá en el futuro un enfoque terapéutico más eficaz de muchas enfermedades mentales y cerebrales.

"SenseCam”: la cámara que retrasa el avance del Alzheimer

La cámara SenseCam ideada por para captar el día a día de una persona a modo de diario digital visual, es según los investigadores portugueses e ingleses, un buen recurso para retrasar el avance del Alzheimer en personas con deterioro cognitivo leve.


Se trata de una cámara liviana que se coloca a modo de colgante y puede captar hasta 2.000 fotografías que revelarán el día a día del paciente.
A partir de estudios anteriores con evidencias científicas que demuestran que la visualización de imágenes estimula las zonas del cerebro responsables de la memoria autobiográfica (lóbulo temporal medio e hipocampo). 
El proyecto que comenzó hace más de cinco años, utilizó ésta cámara creada por Microsoft en 51 personas mayores, la mayoría mujeres, a las que les habían diagnosticado Alzheimer inicial. Ésas 51 personas fueron divididas en tres grupos para practicarles diferentes métodos de estimulación cognitiva durante un mes y medio. Unos tuvieron que escribir su día a día en un diario, otros realizaron ejercicios de memorización y un tercer grupo desarrolló el método de captar su día a día con la "SenseCam".
Éste método según los científicos, también reporta beneficios pasivos al paciente, ya que no implica esfuerzo y, "además de aumentar el bienestar del paciente, disminuye los síntomas depresivos que afectan al 40 % de los enfermos de Alzheimer en su fase inicial".
En una paciente diagnosticada con encefalitis límbica (una infección cerebral que destruyó su memoria autobiográfica) demostró que la "SenseCam" ayudó a mejorar notablemente su memoria, ya que al ver las fotografías, pudo recapitular la mayoría de eventos que realizó seis semanas después de que sucedieran.