CARDIOSINAPSIS; Corazón y Mente, una patología cada vez más frecuente

Según las últimas investigaciones cognitivas los científicos cada vez están más convencidos de la relación intrínseca que existe entre el corazón y la mente humana, relaciona muchas de las causas relacionadas entre ambas con el stress cardiopático.
Ésta relación de stress cardiopático se relaciona íntimamente con la sinapsis del sueño y cuándo falta en el organismo la excesiva actividad diurna y no se repone lo suficiente en el organismo, se vé afectada la sinapsis cognitiva.
Hablar de sinapsis nos lleva de inmediato a pensar en el sistema nervioso y casi de inmediato a pensar en ésas estructuras complejas donde existe una porción pre-sináptica, con vesículas cargadas de neurotransmisores, separada por un pequeño espacio de una parte post-sináptica, con receptores que se unen a los neurotransmisores.
Estamos hablando efectivamente de sinapsis, pero del tipo denominado sinapsis química.

Se piensa que la sinapsis químicas constituyen el tipo principal de forma de comunicación entre neuronas (y también entre éstas y otras como las células musculares), especialmente en el sistema nervioso de los mamíferos, aunque desde hace tiempo se conoce la existencia de otro tipo de sinapsis, las denominadas sinapsis eléctricas.

La principal diferencia entre ellas estriba en la velocidad, mientras que en la primera existe un retraso sináptico, tiempo que transcurre desde que el potencial de acción alcanza el terminal pre-sináptico hasta que se libera el neurotransmisor y éste interactúa con el receptor produciendo la respuesta en la célula post-sináptica ( en unos pocos milisegundos), pero en las sinapsis eléctricas éste retraso es prácticamente nulo.

Ésta alta velocidad de la comunicación intercelular neuronal permite el acoplamiento funcional simultáneo (sincronización) de redes de neuronas que estén unidas por sinapsis eléctricas.

Todo ello contrasta con la aparente simplicidad de las sinapsis eléctricas, donde los canales intercelulares parecen permitir el flujo bidireccional de iones y moléculas pequeñas en casi cualquier situación.

Si bien es cierto que las sinapsis químicas son más "plásticas" que las eléctricas, también es cierto que éstas últimas no son meramente puentes intercelulares siempre abiertos.

Así, por ejemplo la mayoría de los canales intercelulares que forman las sinapsis eléctricas son dependientes de voltaje, lo que es lo mismo que decir de su conductancia (o a la inversa, su resistencia al paso de la corriente eléctrica) que varía según la diferencia de potencial a ambos lados de las membranas que forman parte de la unión. 

En algunas uniones especializadas ésta "sensibilidad" al voltaje de los canales, permite conducir las corrientes despolarizantes en una sola dirección (se dice entonces de sinapsis eléctricas rectificantes).

Músculo cardíaco

Constituido por células alargadas, formando columnas que se anastomosan irregularmente. Éstas células también presentan estriaciones transversales, pero pueden distinguirse fácilmente de las fibras musculares esqueléticas por el hecho de poseer solo uno o dos núcleos centrales. 

La dirección de las células cardíacas es muy irregular y frecuentemente se pueden encontrar con varias orientaciones, en la misma área de una preparación microscópica, formando haces o columnas.

Ésas columnas están revestidas por una fina vaina de tejido conjuntivo, equivalente al endomisio del músculo esquelético. Hay abundante red de capilares sanguíneos entre las células siguiendo una dirección longitudinal a éstas.

La célula muscular cardíaca es muy semejante a la fibra muscular esquelética, aunque posee más sarcoplasma, mitocondrias y glucógeno.

También llama la atención el hecho de que en los músculos cardiacos, los filamentos ocupen casi la totalidad de la célula y no se agrupen en haces de miofibrillas.

Una característica específica del músculo cardíaco es la presencia de líneas transversales intensamente coloreables que aparecen a intervalos regulares.
Éstos discos intercalados presentan complejas uniones que se encuentran en la interfase de las células musculares adyacentes. Son uniones que aparecen como líneas rectas o muestran un aspecto escalonado, y en la parte en escalera se distinguen dos regiones; la parte transversal, que cruza la fibra en línea recta y la parte lateral que va en paralelo a los miofilamentos.

Nervios y sistema generador y conductor del impulso nervioso en el corazón:

Debido a la capa de tejido conjuntivo que reviste internamente el corazón existe una red de células musculares cardíacas modificadas, localizadas dentro de la pared muscular del órgano.Tales células desempeñan un papel importante en la generación y conducción del estímulo cardíaco.
El corazón recibe nervios tanto del sistema simpático como del parasimpático que forman plexos en la base del órgano. No existe en el corazón terminaciones nerviosas comparables a la placa motora del músculo esquelético, se admite que las fibras musculares cardíacas son capaces de autoestimularse independientemente del impulso nervioso.

Cada una de éstas fibras tiene su ritmo propio, pero dado que están enlazadas en uniones tipo gap, que tienen un ritmo acelerado y que conducen a todas las otras, distribuyendo el impulso a todo el órgano.
Las fibras del sistema generador y conductor del impulso son las del ritmo más rápido, pero las otras células del corazón pueden hacer que el órgano trabaje con un ritmo más lento, en el caso de que exista un fallo en el sistema conductor. Por lo tanto el sistema nervioso ejerce en el corazón una acción reguladora, adaptando al ritmo cardíaco y a las necesidades del organismo como un todo.

La transmisión neurohumoral de los impulsos nerviosos provocan respuestas en el músculo liso (de los vasos y vísceras), en el cardiaco, el esquelético, y las glándulas exocrinas (que vacían su contenido al exterior) y en las porciones postsinápticas de las neuronas por medio de la liberación de neurotransmisores químicos específicos. 

El descubrimiento de ésta forma de neurotransmisión química modificó profundamente la concepción sobre el funcionamiento del cerebro y estableció las bases para la comprensión de los mecanismos íntimos de los efectos farmacológicos. 

Vale la pena ver en detalle el proceso seguido por los científicos para descubrir los diferentes pasos de la transmisión nerviosa.

Existen varios tipos de sinapsis: por una parte las llamadas químicas, que ocuparán la mayor parte de nuestra atención aquí, pués en ellas actúan los fármacos que nos interesan. Existen también las sinapsis eléctricas que representan sitios donde las membranas de las dos neuronas están casi juntas. Es decir, no se observa (en el microscopio electrónico) ninguna hendidura o brecha entre las células. En éstas sinapsis el impulso nervioso pasa de una célula a otra manteniendo su forma eléctrica, sin pasar por una transformación de fuerzas químicas y se dice de transmisión neurohumoral. 

Anatómicamente podemos referirnos a sinapsis axodendríticas, que son aquellas en que el impulso nervioso parte del cuerpo celular y viaja hacia la periferia, para establecer comunicación a nivel de las dendritas, asimismo podemos hablar de sinapsis axoaxónicas, axosomáticas (de un axón al cuerpo de una neurona) e incluso dendrodendríticas. Recordemos en la historia del año 1700, cuándo Luigi Galvani notó que las patas de la rana colgaban de ganchos de cobre en un balcón de hierro y que de vez en cuándo se contraían solas, como si estuvieran vivas, y a partir de éstas observaciones y experimentos posteriores, Galvani concluyó que la fuerza que hacía mover los músculos existía en el sistema nervioso y era electricidad, que tergiversó las experiencias de Galeno.  A partir de ése momento se utilizó la electricidad en experimentos fisiológicos para estimular todo tipo de tejido, y algo más que un siglo después se trataba de detectar y registrar con galvanómetros de cuerda, los impulsos cardíacos que fueron los precursores de la electrocardiografía.

Pocos años después (1905), Elliot alumno de Langley, propuso que la estimulación eléctrica de los nervios simpáticos producía la liberación de pequeñas cantidades de adrenalina, la hormona encontrada en las glándulas suprarrenales.También se observó que éste órgano permanecía sensible a la adrenalina aún después que los nervios se hubieran degenerado. Pensó entonces que existían sustancias receptoras de tipo excitador o inhibidor en el órgano efector, y que la acción de la adrenalina dependía de cualquiera de éstas dos sustancias predominantes.

En 1921 Walter Cannon reportó a la estimulación con una sustancia parecida a la adrenalina que aumentaba la presión arterial y la frecuencia cardiaca, y denominó "simpatina" que se identificó años más tarde como la noradrenalina, que es la adrenalina sin un grupo metilo y provoca el fenómeno de la transmisión neurohumoral de varias maneras: La demostración de la presencia de una sustancia biológicamente activa y de las enzimas necesarias para su elaboración (síntesis) en el sitio analizado. La recuperación de la sustancia a partir de perfusados (baños en donde se mantiene el tejido) de estructuras que reciben algún tipo de nervio, después de periodos de estimulación de los nervios de la misma, y a la inversa de su ausencia cuándo no se estimula. La demostración de que el compuesto administrado exógenamente, reproduce los mismos efectos de la estimulación eléctrica. La demostración de que tanto la respuesta a la estimulación eléctrica como aquella producida por la administración de la sustancia, se afectan de la misma manera ante un mismo fármaco.
Para llevar a cabo sus funciones, la noradrenalina debe ser liberada de las vesículas sinápticas. Muchas sustancias modulan esta liberación: algunas la inhiben y otras la estimulan.La noradrenalina realiza sus acciones sobre la célula objetivo enlazándose y activando los receptores adrenérgicos.
A diferencia de la adrenalina que activa todos los receptores adrenérgicos (α1, α2, β1, β2), la noradrenalina activa todos, excepto los receptores β2. Los diferentes tipos de receptores en la célula objetivo determinan el efecto final de tal forma que la noradrenalina tiene diferentes acciones en diferentes tipos de células.

En la neurotransmisión neurohumoral muchos fármacos deben sus efectos por acciones sobre etapas particulares de la neurotransmisión, y para que ésta se efectué es necesario que haya conducción del impulso nervioso a través de un axón o de una fibra muscular.
En contraste, el término transmisión significa el paso del impulso nervioso a través de una sinapsis o de una unión neuroefectora, o sea cuándo una célula diferente a la que conduce, produce la impulsión nerviosa al ser activada así sea para inhibirse.
El interior de una neurona (incluyendo su axón) tiene menos cargas positivas que el exterior, produciéndose una diferencia de voltaje o potencial eléctrico, en ambos lados de la membrana neuronal de (aproximadamente -70 milésimas de voltio). Ésto es al encontrarse polarizada siendo el polo negativo en el interior de la célula, y el positivo el exterior.
Éste potencial de reposo se debe a que existen casi 40 veces más iones del potasio en el interior de la célula en relación con el exterior, además de que la membrana neuronal es altamente permeable a éste ión.
Por otra parte el sodio (Na+) y el cloro (Cl-) tienen altas concentraciones en el medio extracelular, pero la membrana es mucho menos permeable a éstos iones que al potasio (K+). Éstas diferencias (gradientes) de concentración a uno y otro lado de la membrana son mantenidas por la presencia de bombas (para poner o sacar iones) asociadas a la membrana, por tratarse de sistemas enzimáticos asociados a sustancias productoras de energía (la trifosfatasa que produce adenosín trifosfato (ATP), compuesto de donde se obtiene gran parte de la energía que necesita la célula para todo tipo de funciones, es por donde se transportan en forma activa las partículas con carga eléctrica.
Cuándo una fibra nerviosa es estimulada (despolarizada) se inicia un impulso nervioso apotencial de acción, y éste tiene dos fases: una fase inicial producida por la entrada rápida de iones de sodio al interior de la célula, a través de canales de la membrana del axón que son sensibles al voltaje de la misma.  La rápida entrada de éstas cargas positivas hacen que el valor negativo del interior de la célula en la región estimulada, disminuya rápidamente hacia la positividad. 

La segunda fase del potencial de acción ocurre por la apertura retardada de canales potásicos que hacen que éste ión salga de la célula, (recordemos que normalmente los iones de K+ están mucho más concentrados en el interior que al exterior), contribuyendo así a una mayor despolarización (la falta de polarización significa la ausencia de una diferencia de potencial, o sea un valor cercano o igual a cero voltios) de la membrana, pero también a una inactivación de los canales de sodio, y éste último fenómeno ya anuncia la repolarización membranal.

El potencial de acción: bases iónicas.  Aquí se muestra el corte de una fibra nerviosa donde se ilustran las diferencias de concentración de iones dentro y fuera del citoplasma: en estado de reposo (I) el sodio (Na⁺) tiene mayor concentración fuera de la célula, mientras que el potasio (K⁺) es más abundante en el interior de la célula.
Éstas diferencias de concentración iónica producen un desequilibrio eléctrico: el interior de la célula es más negativo que el exterior. Ésta electronegatividad causada por la presencia de canales iónicos y bombas, o transportadores (T) que mueven los iones de un lado a otro de la membrana, hace que la célula sea excitable. Cuándo llega el impulso nervioso la polaridad se invierte pues el Na⁺ entra rápidamente a la célula, al tiempo que sale el K⁺, produciendo una despolarización: la carga de la membrana pasa de negativa a positiva (2).  La repolarización (el retorno al estado de excitabilidad previo o de reposo) se logra cuándo las bombas membranales (T), las cuáles funcionan por la energía proveniente de la conversión, sacan el Na y vuelven a introducir el K(de nuevo al estadio.
Éste es el proceso participante en la exitación, en la inhibición del ión cloro (Cl) desempeña un papel importante, aumentando su concentración intracelular.

Éste es el mecanismo básico por el que un potencial de acción se produce con el fonema fundamental del cerebro, la letra mayúscula del lenguaje neuronal. 

Cualquier sustancia que afecte éstos procesos puede ser mortal ya que existen venenos que deben su acción mortífera justamente a sus acciones sobre éstas etapas de la producción del impulso nervioso.  La tetrodotoxina, extraída de la glándula del pez globo, y la saxitoxina, proveniente de la almeja, bloquean la primera fase del potencial de acción o sea (el aumento de la permeabilidad al Na+).
La batracotoxina, producida por glándulas de la piel de una rana sudamericana, que produce parálisis por su efecto sobre éstos mismos canales, aunque sea necesario mantenerlo activado en forma sostenida. 

Otros venenos de serpientes o alacrán actúan sobre los mismos mecanismos iónicos (es decir la activación, ó inactivación y sus correspondientes: inactivación de la activación o activación de la inactivación).

Ya sea una glándula, una fibra muscular o una sinapsis, la llegada del impulso nervioso produce una serie de eventos pre-trans y postsinápticos sensibles a la acción farmacológica. 

Veamos qué sucede en el interior de cada uno de éstos compartimentos, para luego examinar sus interacciones.

En el compartimento presináptico llega el potencial de acción y allí se produce la conversión de la señal eléctrica en señal química, la cuál vuelve después a recuperar sus propiedades eléctricas. Es ahí donde dependiendo del tipo de neurona, las moléculas del neurotransmisor se elaboran, o lo hacen en el cuerpo neuronal, donde maduran para su liberación hacia la hendidura sináptica. En éste último caso se trata generalmente, de péptidos que se sintetizan en el soma y que son transportados por el flujo axonal (el movimiento de sustancias a través del axón) anterógrado (hacia la periferia) hasta la terminal sináptica.
Las sustancias que se transportan hacia el soma neuronal lo hacen por flujo axonal retrógrado.

El neurotransmisor puede almacenarse en vesículas sinápticas, pequeños reservorios globulares que contienen receptores en su pared exterior y permiten que el neurotransmisor se libere en sitios específicos de la terminal presináptica. Se ha hecho la analogía de la terminal presináptica como un espacio donde las vesículas sinápticas así como las mitocondrias, y otras estructuras subcelulares, están flotando. Sólo en un lugar determinado de éste espacio se localizan los sitios por donde el neurotransmisor puede liberarse hacia el exterior.  La presencia de éstas vesículas y receptores en sus membranas, y las moléculas de el neurotransmisor significa que existe todo lo necesario en el interior de la terminal para sintetizar todos éstos componentes, y los mecanismos para la regulación de ésta síntesis y de la liberación sináptica.  La terminal presináptica tiene autorreceptores que le informan sobre los niveles del neurotransmisor en el exterior de la terminal. Si sus niveles son elevados la terminal puede fabricar o liberar menos. Si éstos son bajos, puede hacer lo contrario.
La activación de los autorreceptores puede tener efectos de estimulación o generalmente de inhibición de la liberación sináptica. La membrana de la terminal presináptica también posee moléculas transportadoras del mismo neurotransmisor que ellas liberan.  Es un mecanismo de recaptación que sirve no sólo para ahorrar neurotransmisor al reutilizarlo sino también contribuye a limitar sus efectos postsinápticos.
La sinapsis. 
Es el sitio donde una célula nerviosa se comunica con otra. En el cuerpo celular (sinapsis axosomáticas), en las dendritas (sinapsis axodendríticas) o en el axón mismo, como en las sinapsis axoaxónicas, el impulso nervioso al llegar a la sinapsis provoca la liberación del neurotransmisor a partir de vesículas sinápticas, que actúa en los receptores postsinápticos. 
Cuándo el potencial de acción llega a la sinapsis se produce la entrada del ion calcio (Ca2+), que hace que las vesículas se fusionen con la membrana celular y liberen su contenido al exterior y éste proceso se conoce como exocitosis. Normalmente hay vesículas que están liberando neurotransmisor todo el tiempo, produciendo los llamados potenciales miniatura en la postsinapsis lo que hace que el potencial de acción mediante o ayudado por el aumento de calcio intracelular, provoca la liberación del contenido de cientos de vesículas al mismo tiempo.

Junto con el neurotransmisor se liberan otras sustancias proteicas que también contribuyen a los efectos postsinápticos, quizá con una acción cuya duración es mucho más prolongada que la del neurotransmisor mismo, probablemente con efectos tróficos sobre otras células (los efectos tróficos son aquellos que favorecen la sobrevivencia, la diferenciación y el crecimiento celular).

El compartimento Postsináptico
Cuándo el neurotransmisor liberado por la presinapsis alcanza la membrana postsináptica se combina con los receptores específicos allí localizados, entonces pueden suceder tres cosas: a) aumentar la permeabilidad a cationes (usualmente el Na+, a veces el Ca2+), lo que produce una despolarización, llamado potencial postsináptico excitador (PPSE) ó el caso del músculo esquelético, potencial de placa motriz; b) aumentar la permeabilidad membranal a aniones (moléculas cargadas negativamente, como el cloro), lo que producirá una estabilización del potencial de membrana o incluso una hiperpolarización, es decir un potencial postsináptico inhibidor (PPSI).
En otras palabras, el potencial de reposo conservara sus valores normalmente negativos o incluso los aumentará y c) aumentar selectivamente la permeabilidad a iones de K+.
Éste aumento de la permeabilidad provoca que el K+ salga de la célula (pues es allí donde se encuentra más concentrado), lo que conduce a una hiperpolarización o estabilización de la membrana, o sea a un PPSI.
De ésta manera un neurotransmisor puede excitar la membrana postsináptica (generando un PPSE) o inhibirla (con un PPSI). Mucho de lo que conocemos sobre la sinapsis lo hemos averiguado gracias al estudio de la unión neuromuscular, llamada también placa motriz, ésto es el sitio donde el nervio hace contacto con el músculo; el neurotransmisor dónde se libera la acetilcolina y que sabemos justo en éste sitio existe una acumulación de receptores de ésta sustancia. La ocupación del receptor muscular da lugar a la contracción de las fibras musculares y el bloqueo del mismo produce parálisis.  En la actualidad sabemos que el nervio motor no sólo produce contracción muscular, sino que también provee al músculo de factores necesarios para su conservación (factores tróficos). En ausencia de ambos el músculo se atrofia (las fibras musculares se van muriendo) en forma irreversible.

Existen muchos tipos de receptores y los mencionado hasta ahora se conocen como receptores ionotrópicos, por su afinidad o relación con iones.
Existen otros receptores llamados metabotrópicos por tener relación con el metabolismo celular, es decir, con moléculas presentes en el interior del compartimiento postsináptico encargados de funciones intracelulares (versus las puramente membranales de los ionotrópicos). Frecuentemente la ocupación de éstos receptores dá lugar a movilización del calcio, el cuál activará diversas enzimas.

Recientemente se ha observado que los receptores ionotrópicos se organizan en familias de proteínas con semejanzas estructurales y pequeñas diferencias que les permiten interactuar con diferentes transmisores. En ésta familia encontramos los receptores a la acetilcolina, al g-aminobutirato (GABA), a la glicina y a otros aminoácidos. Ésto puede lograrse por la recaptación del neurotransmisor en la terminal presináptica, como habíamos visto, por ataque enzimático a nivel de la hendidura sináptica ó por su captación por las células gliales, que consideraremos como parte del tercer compartimento sináptico: el transináptico.
El compartimento transináptico
Consideramos éste compartimento como el espacio formado por la glía y el medio extracelular.
El espacio extracelular contiene además de los iones que mencionamos, otras sustancias como hormonas, factores tróficos, péptidos, etcétera. En sus membranas la glía contiene receptores para todas éstas sustancias, así como transportadores que pueden captarlas activamente hacia el interior de la célula, donde serán metabolizadas. Además, la glía genera sustancias que permiten a las neuronas crecer y extender sus terminaciones (factores tróficos y trópicos, respectivamente) hacia el espacio extracelular.
La glía se encarga también de formar cicatrices, en casos de lesión desempeña un papel importante en funciones inmunológicas en el interior del sistema nervioso, que finalmente la glía contribuye con la función de barrera hemato encefálica. 

En la actualidad conocemos pocas drogas que actúen específicamente con las células gliales, pero sabemos que existen enfermedades que afectan exclusivamente a ésta población celular, y son tan graves como las correspondientes a las neuronas (la esclerosis múltiple es una de ellas).